ロピナビル・リトナビル配合剤：''COVID-19"治療の可能性 新型コロナのアカデミックなアプローチ

薬学部 三浦　剛

１．HIV感染症の治療薬

ヒト免疫不全ウイルス（HIV）は、免疫細胞（特にヘルパーT細胞）に感染し、増殖することで免疫機能を徐々に低下させます。そのため治療ではウイルスの増殖を抑制し、免疫機能を保つことが重要となります。抗HIV薬は、その作用する仕組みにより以下の様に大きく分類されます。

1. ①ウイルスのゲノムRNAの複製を担う逆転写酵素の機能を阻害する核酸系逆転写酵素阻害薬あるいは非核酸系逆転写酵素阻害薬
2. ②ウイルスの大きなタンパク質から、ウイルス合成に必要な機能性のある、より小さな部分に切り出す酵素であるタンパク質分解酵素（プロテアーゼ）の阻害薬
3. ③ウイルスRNAを一度、逆転写酵素でウイルスDNAに変換した後、ヒトDNAに組み込む際に必要な酵素であるインテグラーゼの阻害薬
4. ④ウイルスの標的細胞内への侵入を抑制する阻害薬

HIV感染症の薬物治療は、耐性ウイルスの発生を極力抑える目的で、上記の様な作用機序の異なる抗HIV薬を組み合わせる多剤併用療法で行われます。

２．HIV感染症に対するロピナビル・リトナビル配合剤の作用

ロピナビル・リトナビル配合剤は２種類の成分が配合された合剤と呼ばれる医薬品となります。ロピナビルは、上述した中のプロテアーゼ阻害薬として働きます。一方、リトナビルは、肝臓や小腸に存在するロピナビルの代謝酵素（シトクロムp-450群のうちCYP3A）を阻害する作用をもつため、この２剤を配合することで、ロピナビルはその効果を減弱されることなく有効血中濃度（効果）を維持することができます。

３．COVID-19に対するロピナビル・リトナビル配合剤の臨床試験

現時点において、ロピナビル・リトナビル配合剤のCOVID-19に対する明確な作用機序は明らかにされていませんが¹、ミラノ大学のContiniは、FDA(米国食品医薬品局)により承認されている約3000種類の医薬品について、ウイルス由来プロテアーゼとのドッキングモデルを用いてコンピュータ上でスクリーニングを行いました。その中でロピナビルがプロテアーゼと結合できる可能性が高い候補薬剤のひとつであることを報告しており²、その効果が期待されています。
ロピナビル・リトナビル配合剤は、日本でも試験的に投与されています^3,4。しかし4月10日現在、COVID-19に対する効果は、まだ十分に検証されているとは言えません。
そのような中、治療効果に関する中国で実施されたランダム化比較試験の結果が2020年3月に報告されました⁵。この試験では、199人の感染患者を、「標準治療を14日間受ける群100人」と「標準治療に加えてロピナビル・リトナビル配合剤を14日間服用する群99人」に分けて比較しました。その結果、上記2群において臨床的改善までに要する期間に有意差は認められず、28日までの死亡率も同等でした。また、ウイルスRNA検出患者割合の経時変化についても差は認められませんでした。
今回の試験では、重症COVID-19で入院している成人患者において、ロピナビル・リトナビル配合剤投与により、標準治療を上回る有益性は観察されませんでした。しかし、この論文だけでは、まだ十分に検証されているとは言えません。対象患者の数や重症度等、デザインの異なる新しい臨床試験の報告等により薬の評価は変化する可能性があります。今回紹介したロピナビル・リトナビル配合剤に限らず、様々な薬の研究を進めることにより、有効な治療法が確立されることを期待しましょう。

調べてみましょう

• 薬はどのように代謝・排泄されるのでしょうか？ 調べてみましょう。
• 世界には、どれくらいのHIV感染者がいるのでしょうか？ 調べてみましょう。
• HIV感染症の治療薬について調べてみましょう。
• HIVとコロナウイルスの複製機構の違いについて調べてみましょう。

1. COVID-19に対する抗ウイルス薬による治療の考え方 第1版（2020年2月26日）, 一般社団法人日本感染症学会ホームページ新型コロナウイルス感染症(http://www.kansensho.or.jp/uploads/files/topics/2019ncov/covid19_antiviral_drug_200227.pdf)
2. Contini A. Virtual Screening of an FDA Approved Drugs Database on Two COVID-19 Coronavirus Proteins. 2020.
3. 横浜市立みなと赤十字病院, COVID-19によるARDSに対してロピナビル・リトナビル配合剤を使用した1例 2020.3.31, 一般社団法人日本感染症学会ホームページ新型コロナウイルス感染症症例報告(http://www.kansensho.or.jp/uploads/files/topics/2019ncov/covid19_casereport_200402_2.pdf.)
4. 聖マリアンナ医科大学横浜市西部病院, ロピナビル/リトナビル合剤が有効であったと考えられたCOVID-19関連肺炎の一例2020.3.10, 一般社団法人日本感染症学会ホームページ新型コロナウイルス感染症症例報告(http://www.kansensho.or.jp/uploads/files/topics/2019ncov/covid19_casereport_200310_3.pdf.)
5. Cao B, Wang Y, Wen D, et al. A Trial of Lopinavir-Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19. N Engl J Med. 2020 Mar 18. doi: 10.1056/NEJMoa2001282.